Heraxaban 5 Herabiopharm 6 vỉ x 10 viên (Apixaban)

Thành phần

• Apixaban: 5mg

Công dụng (Chỉ định)

• Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân trưởng thành đã trải qua phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình.
• Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, như từng bị đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA); tuổi ≥ 75; tăng huyết áp; đái tháo đường; suy tim có triệu chứng (≥ độ II theo phân loại của Hiệp hội tim mạch New York – NYHA).
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi tái phát ở người lớn.

Liều dùng

Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp): phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình:

• Liều khuyến cáo đường uống của apixaban là 2,5 mg x 2 lần/ngày. Liều khởi đầu nên dùng sau phẫu thuật 12 đến 24 giờ.
• Bác sĩ có thể xem xét các lợi ích tiềm năng của dùng thuốc kháng đông sớm hơn để dự phòng biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cũng như nguy cơ xuất huyết sau phẫu thuật khi quyết định thời điểm dùng thuốc trong khung thời gian này.

Bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng:

• Thời gian điều trị khuyến cáo là 32 đến 38 ngày.

Bệnh nhân phẫu thuật thay khớp gối:

• Thời gian điều trị khuyến cáo là 10 đến 14 ngày.

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF):

• Liều khuyến cáo đường uống của apixaban là 5 mg x 2 lần/ngày.

Giảm liều:

• Liều khuyến cáo đường uống của apixaban là 2,5 mg x 2 lần/ngày ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim và có ít nhất hai trong các đặc điểm sau đây: tuổi ≥ 80, trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg hoặc creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL (133 µmol/L).
• Điều trị nên được tiếp tục thời gian dài.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), phòng ngừa DVT và PE tái phát (VTEt):

• Liều khuyến cáo đường uống của apixaban để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính và thuyên tắc phổi là 10 mg x 2 lần/ngày trong 7 ngày đầu tiên, sau đó 5 mg x 2 lần/ngày. Theo các hướng dẫn y khoa hiện hành, thời gian điều trị ngắn (ít nhất 3 tháng) nên được dựa trên các yếu tố nguy cơ tạm thời (như mới phẫu thuật, chấn thương, không cử động được).
• Liều khuyến cáo đường uống của apixaban để phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi tái phát là 2,5 mg x 2 lần/ngày. Khi có chỉ định dự phòng DVT và PE tái phát, bắt đầu liều 2,5 mg x 2 lần/ngày sau khi hoàn thành 6 tháng điều trị với apixaban 5 mg x 2 lần/ngày hoặc thuốc kháng đông khác, như chỉ định trong bảng dưới đây.

Tổng thời gian điều trị nên dựa trên từng cá nhân sau khi đánh giá cẩn thận lợi ích điều trị so với nguy cơ xuất huyết.

Quên liều:

• Nếu quên dùng 1 liều thuốc, bệnh nhân nên uống ngay và sau đó tiếp tục dùng 2 lần/ngày như trước đó.

Chuyển phương pháp điều trị:

• Chuyển từ thuốc kháng đông đường tiêm sang apixaban (và ngược lại) có thể được thực hiện vào thời điểm của liều tiếp theo lịch trình. Không nên dùng đồng thời các thuốc này.

Chuyển từ thuốc kháng vitamin K (VKA) sang apixaban:

• Khi bệnh nhân được chuyển từ điều trị thuốc kháng vitamin K (VKA) sang apixaban, nên ngừng warfarin hay thuốc kháng vitamin K khác và bắt đầu dùng apixaban khi chỉ số bình thường hoá quốc tế (INR) < 2.

Chuyển từ apixaban sang thuốc kháng vitamin K:

• Khi bệnh nhân chuyển từ apixaban sang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, nên tiếp tục dùng apixaban trong ít nhất 2 ngày sau khi bắt đầu VKA. Sau 2 ngày dùng đồng thời apixaban và VKA, nên xác định INR trước khi sử dụng liều apixaban tiếp theo lịch trình. Tiếp tục dùng đồng thời apixaban và thuốc VKA cho đến khi INR ≥ 2.

Suy thận:

Bệnh nhân bị suy thận nhẹ hoặc trung bình, áp dụng theo các khuyến cáo sau:

• Để phòng ngừa VTE trong phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (VTEp), điều trị DVT, PE và dự phòng DVT, PE tái phát (VTEt), không cần điều chỉnh liều dùng.
• Để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân bị NVAF và creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) và tuổi ≥ 80 hoặc cân nặng ≤ 60 kg, giảm liều dùng theo mô tả ở trên. Trong trường hợp không có các đặc điểm giảm liều khác (tuổi, cân nặng), không cần điều chỉnh liều.
• Bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 – 29 mL/phút), áp dụng các khuyến cáo sau đây:
• Để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (VTEp), điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi tái phát (VTEt), sử dụng thận trọng apixaban.
• Để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), nên dùng liều apixaban thấp hơn 2,5 mg x 2 lần/ngày.
• Chưa có kinh nghiệm lâm sàng ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút, hoặc bệnh nhân lọc máu, do đó apixaban không được khuyến cáo.

Suy gan:

• Chống chỉ định apixaban ở bệnh nhân bị bệnh gan kèm rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng.
• Không khuyến cáo dùng cho bệnh nhân suy gan nặng.
• Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (mức độ A hoặc B theo thang đánh giá Child-Pugh). Không điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.
• Những bệnh nhân có enzym gan tăng, alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST) > 2 lần ULN hoặc bilirubin toàn phần ≥ 1,5 lần ULN đã được loại ra trong các thử nghiệm lâm sàng. Do đó, sử dụng thận trọng apixaban ở nhóm bệnh nhân này. Trước khi bắt đầu apixaban, nên tiến hành xét nghiệm chức năng gan.

Cân nặng:

• Không cần điểu chỉnh liều trong VTEp và VTEt.
• Không cần điều chỉnh liều trong NVAF, trừ khi có các đặc điểm giảm liều.

Giới tính:

• Không cần điều chỉnh liều.

Người cao tuổi:

• Không cần điểu chỉnh liều trong VTEp và VTEt.
• Không cần điều chỉnh liều trong NVAF, trừ khi có các đặc điểm giảm liều.

Bệnh nhân NVAF cắt đốt rung nhĩ qua ống thông:

• Tiếp tục apixaban ở bệnh nhân cắt đốt rung nhĩ qua ống thông.

Bệnh nhân đang được chuyển nhịp tim:

• Có thể bắt đầu hoặc tiếp tục dùng apixaban cho bệnh nhân NVAF cần chuyển nhịp tim.
• Nên xem xét ở bệnh nhân chưa điều trị với thuốc kháng đông trước đó, loại trừ huyết khối nhĩ trái nhờ phương pháp chẩn đoán bằng hình ảnh (như siêu âm tim qua thực quản (TEE) hoặc chụp cắt lớp vi tính (CT)) trước khi chuyển nhịp tim, tham khảo các hướng dẫn y tế đã được ban hành.
• Điều trị khởi đầu với apixaban, liều 5 mg x 2 lần/ngày cho ít nhất 2,5 ngày (5 liều đơn) trước khi chuyển nhịp để đảm bảo kháng đông đầy đủ. Liều điều trị giảm xuống 2,5 mg x 2 lần/ngày trong ít nhất 2,5 ngày (5 liều đơn) ở bệnh nhân có các đặc điểm giảm liều (xem phần Giảm liều và Suy thận ở trên).
• Nếu cần chuyển nhịp trước khi dùng 5 liều apixaban, nên dùng liều tấn công 10 mg, sau đó 5 mg x 2 lần/ngày. Giảm liều tấn công xuống 5 mg, sau đó 2,5 mg x 2 lần/ngày nếu bệnh nhân có các đặc điểm giảm liều (xem phần Giảm liều và Suy thận ở trên). Nên dùng liều tấn công trước khi chuyển nhịp tối thiểu 2 giờ.
• Ở tất cả các bệnh nhân chuyển nhịp, nên được xác nhận có sử dụng apixaban như trong đơn thuốc trước khi chuyển nhịp hay không. Quyết định bắt đầu và liệu trình điều trị dựa vào các hướng dẫn điều trị kháng đông ở bệnh nhân chuyển nhịp.

Bệnh nhân NVAF, hội chứng mạch vành cấp (ACS) và/hoặc can thiệp động mạch vành qua da (PCI):

• Kinh nghiệm điều trị phối hợp apixaban ở liều khuyến cáo với thuốc chống kết tập tiểu cầu ở bệnh nhân NVAF, ACS và/hoặc đang PCI sau khi được cầm máu còn đang hạn chế.

Bệnh nhân nhi:

• Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của apixaban ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi. Không có sẵn dữ liệu.

Cách dùng

• Dùng đường uống.
• Nên nuốt nguyên viên với nước, cùng hoặc không cùng với thức ăn.
• Với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên, có thể nghiền nhỏ viên thuốc và phân tán trong nước, hoặc glucose 5% trong nước (G5W), hoặc nước ép táo hoặc trộn với táo xay nhuyễn và dùng ngay qua đường uống.
• Một cách khác, có thể nghiền nhỏ viên thuốc và khuấy trong 60 mL nước hoặc G5W và dùng ngay qua ống thông mũi dạ dày.

Quá liều

• Heraxaban không có thuốc giải độc. Dùng quá liều apixaban có thể dẫn đến nguy cơ xuất huyêt cao hơn. Trong trường hợp bị biển chứng xuất huyết, phải ngưng điều trị và điều tra nguyên nhân gây xuất huyết. Tiến hành điều trị thích họp, ví dụ, cầm máu trong phẫu thuật hay truyền huyết tương tươi đông lạnh nên được xem xét.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, sử dụng apixaban đường uống trên đối tượng khỏe mạnh với liều dùng tối đa 50 mg mỗi ngày từ 3 đến 7 ngày (25 mg ngày 2 lần trong 7 ngày hoặc 50 mg ngày 1 lần trong 3 ngày) không có tác động bất lợi có ý nghĩa lâm sàng.
• Ở đối tượng khoe mạnh, sử dụng than hoạt tính từ 2 đến 6 giờ sau khi uống một liều 20 mg apixaban làm giảm lần lượt 50% và 27% AUC trung bình của apixaban và không ảnh hưởng đến Cmax- Thời gian bán thải trung bình của apixaban giảm từ 13,4 giờ khi apixaban được dùng riêng xuống lần lượt 5,3 giờ và 4,9 giờ khi dùng than hoạt tính sau 2 và 6 giờ sử dụng apixaban. Do đó, sử dụng than hoạt tính có thể có ích trong việc điều trị quả liều apixaban hoặc vô tình nuốt apixaban.
• Nếu tình trang xuất huyết để dọa đến tính mạng không thể kiêm soát được bằng các biện pháp nói trên, có thể xem xét sử dụng phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố Vila tái tồ họp. Đã thấy sự đảo ngược các tác dụng dược lực của Heraxaban, như thể hiện bởi các thay đồi trong xét nghiệm sản sinh thrombin ở cuối quá trình truyền và đạt giá trị ban đầu trong vòng 4 giờ sau khi bắt đầu quá trình truyền PCC 4 yếu tố trong 30 phút ờ các đối tượng khỏe mạnh. Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng các sản phẩm PCC 4-yếu tố để đảo ngược quá trình xuất huyết trên những bệnh nhân dùng Heraxaban. Hiện chưa có kinh nghiệm về việc sử dụng yếu tổ Vila tái tổ hợp trên những bệnh nhân dùng apixaban. Có thể xem xét và điều chỉnh lại hoặc xác định liều cho yếu tố Vila tái tổ hợp tùy thuộc vào tình trạng xuất huyết được cải thiện.
• Nếu có chuyên gia tại cơ sờ, nên xem xét tham khảo ý kiến của họ về đông máu trong trường hợp xuất huyết nghiêm trọng.
• Thấm tách mau lam giảm 14% AUC của apixaban ở các đối tượng mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), khi một liều đơn apixaban 5 mg được cho dùng qua đường uống. Do đó, thẩm tách máu nhiều khả năng không phải là một cách hiệu quả để kiểm soát quá liều apixaban.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Bệnh nhân đang bị xuất huyết đáng kể trên lâm sàng.
• Bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng.
• Tổn thương hoặc tình trạng được xem là yếu tố nguy cơ gây xuất huyết nghiêm trọng. Có thể bao gồm đang bị hoặc từng có viêm loét đường tiêu hóa gần đây, sự hiện diện của khối u ác tính có nguy cơ chảy máu cao, chấn thương não hoặc cột sống, phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt, xuất huyết nội sọ gần đây, đã biết hoặc nghi ngờ giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động tĩnh mạch, phình mạch máu hoặc có bất thường mạch máu trong não hoặc cột sống nghiêm trọng.
• Điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc kháng đông khác, ví dụ heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, …), các dẫn xuất heparin (fondaparinux, …), thuốc kháng đông đường uống (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, …) ngoại trừ các trường hợp chuyển đổi liệu pháp kháng đông cụ thể, khi sử dụng UFH ở liều cần thiết để duy trì ống thông tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm mở hoặc trong quá trình triệt đốt rung nhĩ qua ống thông.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Cho thấy các tác dụng không mong muốn được xếp theo phân loại hệ cơ quan và tần suất, sử dụng các quy ước sau đây: rất thường gặp (> 1/10); thường gặp (> 1/100 đến < 1/10); ít gặp (> 1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (> 1/10000) đến < 1/1.000); rất hiếm gập (< 1/10.000); chưa biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn) lần lượt với phòng ngừa biến cổ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), va điều trị biến cổ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEt).

Không xuất hiện tình trạng ngứa lan tỏa trong cv 185057 (phòng ngừa dài hạn biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch)

Dùng Heraxaban có thể liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết ẩn hoặc xuất huyết nhìn thấy được từ bất kì mô hay cơ quan nào là tình trạng có thể dẫn đến thiểu máu sau xuất huyết. Dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nghiêm trọng sẽ khác nhau tùy theo vị trí và mức độ hoặc quy mô xuất huyết.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Chất ức chế của CYP3A4 và P-gp:

• Apixaban sử dụng cùng với ketoconazol (400 mg ngày 1 lần), một chất ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, dẫn đến việc tăng gấp 2 lần AUC trung bình của apixaban và 1,6 lần Cmax trung bình của apixaban.
• Không nên dùng Heraxaban cho bệnh nhân đang được điều trị toàn thân đồng thời với các chất ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, như thuốc kháng nấm nhóm azol (ví dụ, ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol) và các chat ức chế enzym protease của HIV (ví dụ, ritonavir) (xem phản 4.4).
• Các hoat chất không được xem là chất ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, (ví dụ, diltiazem, naproxen, amiodaron, verapamil, quinidin) dự kiến sẽ làm tăng nồng độ apixaban trong huyết tương ở mức độ thấp hơn. Ví dụ diltiazem (360 mg ngày 1 lần) được xem là một chất ức chế trung bình của cYP3 A4 và ức chế nhe của P-gp, dẫn đến tăng 1,4 lần AUC trung bình và tăng 1,3 lần Cmax của apixaban. Naproxen (500 mg, liều đơn), một chất ức chế của P-gp nhưng không ức chế CYP3A4, dần đến việc tăng lần 1,5 lần và 1,6 lần tương ứng ở AUC trung bình và Cmax của apixaban. Không phải điều chỉnh liều dùng apixaban khi dùng đồng thời với các chất ức chế kém hiệu lực hơn của CYP3 A4 và/hoặc P-gp.

Chất gây cảm ứng của CYP3 A4 và P-gp:

• Apixaban dùng đồng thời với rifampin, một chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, dẫn đến giảm khoảng 54% và 42% tương ứng AUC trung bình và cmax của apixaban. Dùng đồng thời apixaban với các chất gây cảm ứng mạnh khác của CYP3A4 và P-gp (ví dụ, phenytoin, Carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John’s Wort) cùng có thế dẫn đến giảm nồng độ apixaban trong huyết tương. Không cần điều chỉnh liều dùng apixaban trong quá trình điều trị đồng thời với các thuốc nay, tuy nhiên ở bệnh nhân được điều trị toàn thân đồng thời với các chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP3 A4 và P-gp, nên thận trọng khi sử dụng apixaban để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình, để phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim và đề phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phối.
• Không nên dùng apixaban để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi ở bệnh nhân được điều trị toàn thân đồng thời với các chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP3A4 và P-gp vì tính hiệu quả có thể bị ảnh hưởng.

Thuốc chống đông máu, chất ức chế kết tâp tiểu cầu và các NSAID:

• Do nguy cơ xuất huyết tăng lên, chổng chỉ định điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu nào khác
• Sau khi dùng kết hợp enoxaparin (40 mg liều đơn) với apixaban (5 mg liều đơn), đã quan sát thấy tác động hiệp đồng trên hoạt lực kháng yếu tố Xa.
• Tương tác dược động học hoặc dược lực học không rõ ràng khi apixaban được dùng đồng thời với Aspirin 325 mg ngày 1 lần.
• Apixaban sử dụng đồng thời với Clopidogrel (75 mg ngày 1 lần) hoặc với kểt hợp Clopidogrel 75 mg và Aspirin 162 mg ngày một lần, hoặc với prasugrel (60 mg sau đó là 10 mg ngày 1 lần) trong nghiên cứu Pha I không cho thấy tăng thời gian chày máu, hoặc tăng sự ức chế kết tập tiểu cầu có liên quan so với khi không dung thuốc chống kết tập tiểu cầu đông thời với apixaban. Hiện tương các chỉ sổ trong xét nghiệm đông mau (PT, INR và aPTT) tăng là phù hợp với các tác dụng của apixaban khi dùng đơn lẻ.
• Naproxen (500 mg), một chất ức chế P-gp dẫn đến tăng gấp 1,5 lần và 1,6 lần tương ứng AUC trung bình và Cmax của apixaban. Kết quả các xét nghiệm đông máu tăng tương ứng được quan sát thấy ở apixaban. Không có thay đồi nào được quan sát thấy về tác dụng của naproxen lên sự kết tập tiểu cầu do acid arachidonic gây ra và về mặt lâm sàng, không có sự kéo dài liên quan nào của thời gian xuất huyết được quan sát thấy sau khi dùng đồng thời apixaban và naproxen.
• Bất chấp những phát hiện này, vần có thể có những người có đáp ứng dược lực rõ ràng hơn khi các chất khang tiêu cầu được dùng chung với apixaban. Nên thận trọng khi dùng đồng thời Heraxaban với NSAID (bao gồm cả acid acetyls alley lie) vì các thuốc nay thường làm tăng nguy cơ xuất huyết. Có báo cáo tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết khi kết hợp ba thuốc apixaban, Aspữin và clopidogrel trong một nghiên cứu làm sang ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp (xem phần 4.4).
• Không nên dùng đồng thời các thuốc liên quan đền tình trạng xuất huyết nghiêm trọng với Heraxaban, như: các chất làm tan huyết khối, chất đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa, thienopyridin (ví dụ, clopidogrel), dipyridamol, dextran và sulflnpyrazon.

Các liêu pháp đồng thời khác:

Không có tương tác dược động học hoặc dược lực học có ý nghĩa về mặt lâm sàng nào được quan sát thấy khi apixaban được dùng đồng thời với atenolol hoặc famotidin. Apixaban 10 mg dùng đồng thời với atenolol 100 mg không có ảnh hưởng ý nghĩa lâm sàng nào với dược động học của apixaban. Sau khi dùng hai thuốc cùng nhau, AUC trung bình và Cmax của apixaban thấp hơn 15% và 18% so với khi dùng apixaban riêng. Apixaban 10 mg dùng chung với famộtidin 40 mg không gây ảnh hưởng gì đến AUC hay Cmax của apixaban.

Tác dụng của apixaban đối với các thuốc khác:

• Nghiên cứu về apixaban in vitro cho thấy không có tác dụng ức chế nào đối với hoạt động của CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 hay CYP3A4 (IC50 > 45 pM) và có tác dụng ức chế yếu đối với hoạt động của CYP2C19 (IC50 > 20 pM) ở nồng độ cao hơn đáng kể so với nồng độ đỉnh trong huyết tương quan sát được trên bệnh nhân. Apixaban không gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 ở nồng độ lên đến 20 pM. Do đo, apixaban được cho là sẽ không làm thay đồi đo thanh thải qua chuyến hóa của các thuốc dùng đồng thời được chuyển hóa bởi các enzym nay. Apixaban không phải là chất ức chế đáng kể của P-gp.
• Ở những nghiên cứu được tiến hành trên đổi tượng khỏe mạnh như mô tả bên dưới, apixaban không làm thay đổi dược động học của digoxin, naproxen hay atenolol một cách có ý nghĩa.

Digoxin:

• Apixaban (20 mg ngày 1 lần) sử dụng đông thời với digoxin (0,25 mg ngày 1 lần), một cơ chất của P-gp, không ảnh hưởng đến AUC hay Cmax của digoxin. Do đó, apixaban không ức chế sự vận chuyển cơ chất qua trung gian P-gp.

Naproxen:

• Apixaban (10 mg) liều đơn sử dụng đồng thời với naproxen (500 mg), một NSAID được sử dụng phô biên, không có bât kì tác dụng nào đến AUC hay cmax của naproxen.

Atenolol:

• Apixaban (10 mg) liều đơn sử dụng đồng thời với atenolol (100 mg), một loại thuốc chen beta phổ biến, không làm thay đổi dược động học của atenolol.

Than hoạt tính:

• Cho dùng than hoạt tính làm giảm nồng độ apixaban.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Nguy cơ xuất huyết:

• Giống như nhùng loại thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân dùng Heraxaban cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu xuất huyết. Nên sử dụng thuốc này thận trọng với các tình trang bị tăng nguy cơ xuất huyết, cần ngừng dùng Heraxaban nểu bị xuất huyết nghiêm trọng
• Mặc dù liệu pháp điều trị với apixapan không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc trong máu, xét nghiêm định luợng tính đối kháng yếu tố Xa (anti-Factor Xa) có hiệu chuẩn có thể có ích trong những trường hợp đặc biệt khi biết được nồng độ apixaban trong máu có thế sẽ giúp ra các quyết định lâm sàng, ví dụ như quá liều và phẫu thuật khẩn cấp

Tưong tác với các thuốc khác ảnh hưởng đến việc cầm máu:

• Do nguy cơ xuất huyết tăng lên, chổng chỉ dinh điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu nào khác
• Việc sử dụng đồng thời Heraxaban với chất kháng tiểu cầu làm tăng nguy cơ xuất huyết
• Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với thuốc chổng viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs – NSAID), bao gồm acid acetylsalicylic.
• Sau phẫu thuật, không nên dùng các chất ức chế kết tập tiểu cầu khác đồng thời với Heraxaban.
• Ở bệnh nhân bị rung nhĩ và tình trang cần liệu pháp kháng tiểu câu đơn hoặc kép, cần đánh giá thận trọng các lợi ích tiềm năng so với nhũng nguy cơ có thể gập trước khi kết hơp liệu pháp này với Heraxaban.
• Trong một thử nghiêm lâm sàng trên những bệnh nhân bị rung nhĩ, việc sử dụng đồng thời với Aspirin (ASA) tăng nguy cơ gây xuất huyết nghiêm trọng của apixaban từ 1,8% một năm lên 3,4% một năm và tăng nguy cơ xuât huyêt của warfarin từ 2,7% một năm lên 4,6% một năm. Trong thử nghiệm lâm sàng này, việc sử dụng đồng thời với pháp kháng tiểu cầu kép là không nhiều (2,1%).
• Trong một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân mẳc hội chứng hậu mạch vành cấp nguy cơ cao, có đặc điểm mắc nhiều bệnh kèm theo liên quan đến tim và không liên quan đến tim, được cho dùng Aspirin hoặc kết hợp Aspirin và clopidogrel, có báo cáo tăng đáng kể nguy cơ bị xuất huyết nghiêm trọng theo ISTH (Hiệp hội Quốc tế về Bệnh huyết khối và cầm máu) với apixaban (5,13% một năm) so với giả dược (2,04% một năm).
• Dùng các chất làm tan huyết khối để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính
• Có ít kinh nghiệm về việc dùng các chất làm tan huyết khối đề điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính ở bệnh nhân được cho dùng apixaban.

Bệnh nhân dùng van tim nhân tạo:

• Tính an toàn và hiệu quả của Heraxaban chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân dùng van tim nhân tao, kèm hoặc không kèm rung nhĩ. Do đó, việc sử dụng Heraxaban không được khuyến nghị trong trường hợp này.

Phẫu thuật và các thủ thuật xâm lấn:

• Heraxaban cần được ngưng sử dụng ít nhất 48 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật theo chương trình hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây xuất huyết trung bình hoặc cao. Các phẫu thuật hoặc thủ thuật đó bao gồm các biện pháp can thiệp có xác suất xuất huyết đáng kể về mật lâm sàng không thế loại trừ được hoặc có nguy cơ xuất huyết không chấp nhận được
• Heraxaban cần được ngưng dùng ít nhất 24 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật theo chương trình hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây xuất huyết thấp. Các phẫu thuật hoặc thủ thuật đó bao gồm cả các biện pháp can thiệp dự kiến phát sinh xuất huyết không đáng kể, không nghiêm trọng ở nơi xuất huyết hoặc dễ kiêm soát.
• Nếu không thế trì hoàn việc làm phẫu thuật hoặc thú thuật xàm lấn, cần cẩn trọng và lưu ý đến nguy cơ xuất huyết tăng lên. Nguy cơ xuất huyết cần được cân nhắc so với tính cấp thiết của biện pháp can thiệp.
• Heraxaban cần được bẳt đầu cho dùng lại sau khi tiến hành thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp bằng phẫu thuật càng sớm càng tốt miễn là tình trạng lâm sàng cho phép và đã cầm máu được thích đáng (với phục hồi nhịp tim (cardioversion).

Ngưng thuốc tạm thời:

• Việc ngưng sử dụng thuốc chống đông máu, bao gồm Heraxaban, trong lúc đang có xuất huyết, phẫu thuật theo chương trình, hoặc thủ thuật xâm lấn sẽ đặt bệnh nhân vào tình trạng tăng nguy cơ huyết khối, cần tránh ngưng dùng thuốc trong lúc đang điều trị và nếu phải tạm ngưng dùng thuốc chống đông máu có Heraxaban vì bất kỳ lý do nào thi cần bắt đầu điều trị lại càng sớm càng tốt.

Gây tê hoặc chọc tủy sống/ngoài màng cứng:

• Khi tiến hành gây tê trục não tủy (gây tê tủy sống/ngoài màng cứng) hoặc chọc tủy sống/ngoài màng cứng, bệnh nhân được điều trị bảng chất chống đông máu đế phòng ngừa biển chứng tẳc mạch do huyết khối có nguy cơ bị khối tụ máu ngoài màng cứng hoặc tủy sống, tình trạng nay có thể dẫn đến liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ của những biến cổ này có thể tăng lên do việc đặt ống dẫn lưu ngoài màng cứng sau phẫu thuật hoặc dùng đồng thời với các thuốc khác có ảnh hưởng đến việc đông máu. Ống thông trong màng cứng hoặc nội tủy mạc phải được tháo bỏ ít nhất 5 giờ trước khi dùng liều Heraxaban đầu tiên. Nguy cơ đó có thể cũng tăng do tổn thương hoặc chọc ngoài màng cứng hoặc tủy sống lặp lại. Bệnh nhân cần được giám sát thường xuyên để tìm những dấu hiệu hoặc triệu chứng tổn thương dây thần kinh (ví dụ: tê hoặc yếu chân, rối loạn chức năng ruột hoặc bàng quang). Nếu ghi nhận tổn thương dây thần kinh, cần chẩn đoán và điều trị khần cấp. Trước khi can thiệp vào trục nào tủy, bác sĩ cần xem xét lợi ích tiềm năng so với nguy cơ ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu hoặc bệnh nhân sẽ được chống đông máu trong điều trị dư phòng huyết khối
• Không có kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng apixaban với việc đật ống dẫn lưu ngoài màng cứng hoặc nội tủy mạc. Trong trường hợp có nhu cầu này và dựa trên những đặc điểm dược động học tổng quát của apixaban, cần chờ một khoảng thời gian 20-30 giờ (tức là 2 X thời gian bán thải) giữa liều apixaban cuối cùng và thời diêm rút ống dẫn lưu, và bỏ qua ít nhất một liều dùng trước khi rút ổng dẫn lưu. Có thể cho dùng liều apixaban tiểp theo ít nhất 5 giờ sau khi rút ổng dần lưu. Giống như tất cả các thuốc chổng đông máu mới, có rất ít kinh nghiệm về gây tê vào trục não tủy và do đó nên cực kỳ cân trọng khi dùng apixaban trong trường hợp gây tê vào trục não tủy
• Các bệnh nhân tắc mạch phổi huyết đông không ổn định hoăc bệnh nhân cần làm tan huyết khối hoăc thủ thuật loại bỏ huyết khối ở phổi
• Không nên dùng Heraxaban thay cho heparin không phân đoạn ở bệnh nhân bị tắc mạch phổi huyết động không ổn định hoặc có thể được làm tan huyết khối hoặc thủ thuật loại bỏ huyết khối ở phổi vì chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả của apixaban trong các tình huống lâm sàng này.

Bệnh nhân bị ung thư đang diễn biến:

• Chưa thiết lập được tính hiệu quả và an toàn của apixaban trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, điều trị tắc mạch phổi và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi (VTEt) ở bệnh nhân bị ung thư đang diền tiến.

Bệnh nhân suy thân:

• Rất ít dữ liệu lâm sàng cho thấy nồng độ apixaban trong huyết tương tăng lên ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút) là tình trạng có thểdẫn đến nguy cơ xuất huyết tăng lên. Để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình (VTEp), điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), điều trị tắc mạch phổi (PE) và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi (VTEt), cần sử dụng thận trọng apixaban ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút)
• Để phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim, bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatáim 15-29 mL/phút), và bệnh nhân có creatinin huyết thanh > 1,5 mg/dL (133 micromol/L) và có tuổi > 80 hoặc trọng lượng cơ thể < 60 kg nên dùng liều thấp hơn của apixaban là 2,5 mg ngày hai lần.
• Ớ những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <15 mL/phút, hoặc ở bệnh nhân trải qua lọc máu, không có kinh nghiệm lâm sàng do đó apixaban không được khuyến nghị.

Bệnh nhân cao tuổi:

• Tuổi cao có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết
• Ngoài ra, nên thận trọng khi cho dùng Heraxaban cùng với Aspirin ở bệnh nhan cao tuồi vì nguy cơ xuất huyết tiềm tàng cao hơn.

Cân nặng cơ thể:

Trọng lượng cơ thể thấp (< 60 kg) có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.

Bệnh nhân suy gan:

• Heraxaban chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan liên quan tới rôi loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng
• Không nên dùng cho bệnh nhân suy gan nặng
• Nên thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh A hoặc B).
• Bệnh nhân có enzym gan ALT/AST tàng > 2 X ULN (giới hạn trên của mức bình thường) hoặc bilirubin tổng thề > 1,5 X ULN đã được loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Vì vậy Heraxaban nên được sử dụng thận trọng cho nhóm này. Trước khi bắt đầu cho dùng Heraxaban, nên tiến hành xét nghiệm chức năng gan.

Tương tác với chất ức chế của cả Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) và P-glycoprotein (P-gp):

• Không nên dùng Heraxaban cho bệnh nhân đang được điều trị toàn thân đồng thời với các chất ức chế mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, như thuốc kháng nấm nhóm azol (ví dụ, ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol) và các chất ức chế enzym protease HIV (ví dụ, ritonavir). Các thuốc này có thể làm tăng nồng độ apixaban trong máu lên gấp 2 lần, hoặc nhiều hơn trong trường hợp có thêm các yếu tố làm tăng nồng độ apixaban trong máu (ví dụ, suy thận nặng)

Tương tác với chất gây càm ứng của cả CYP3 A4 và P-gp:

• Dùng đồng thời Heraxaban với các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 và P-gp (ví dụ, rifampicin, phenytoin, Carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John’s Wort) có thể khiến nồng độ apixaban trong máu giảm -50%. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân rung nhĩ, đã quan sát thấy giảm hiệu quả và nguy cơ xuất huyết cao hơn khi cho dùng apixaban với các chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP3 A4 và P-gp so với khi chỉ cho dùng apixaban.

Ở bệnh nhân được điều trị toàn thân đồng thời với các chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP3A4 và P-gp, áp dụng các khuyến nghị sau đây:

• Đề phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thể khớp háng hoặc khớp gối theo chương trình, để phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim và để phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi, nên thận trọng khi sử dụng apixaban;
• Để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và điều trị tắc mạch phổi, không nên sử dụng apixaban do tính hiệu quả có thể bị ảnh hưởng.

Phẫu thuật gãy xương khớp háng:

• Apixaban chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lãm sàng trên các bệnh nhan trải qua phẫu thuật điều trị gày xương khớp háng để đánh giá tính hiệu quả và an toàn ở các bệnh nhân này. Do đó, không nên dùng cho các bệnh nhân này.

Các chỉ số xét nghiêm:

• Xét nghiệm đông máu [ví dụ, thời gian prothrombin (PT), INR, và thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT)] theo dư kiến sẽ bị ảnh hưởng bởi cơ chế hoạt động của apixaban. Những thay đổi quan sát thấy trong các xét nghiêm động máu này ở liều điều trị là nhỏ và có độ biến thiên cao.

Thông tin về tá duơc:

• Heraxaban có chứa lactose. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về tình trang không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hay kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Không có dữ liệu về việc dùng apixaban trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến độc tính đối với chức năng sinh sản. Apixaban không được khuyến cáo dùng trong thời gian mang thai.

Phụ nữ cho con bú:

• Việc apixaban và các chất chuyến hoá của nó có tiết qua sữa người hay không chưa được xác định. Dữ liệu sẵn có trên động vật cho thấy apixaban có tiết qua sữa. Trong sữa chuột cống, nhận thấy rằng tỷ lệ thuốc trong sữa so với trong huyết tương của cá thể mẹ cao (Cmax xấp xỉ 8, AUC xấp xỉ 30), có thể do thưc sự có quá trình vận chuyển thuốc vào sữa. Nguy cơ cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ không thể được loại trừ.

Khả năng sinh sản:

• Các nghiên cứu trên động vật được cho dùng apixaban đã cho thấy không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Heraxaban không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Bảo quản

• Nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.